Вы здесь

Главная

Стереоспецифичность и конкурирующие механизмы токсичности аминоацильных производных амино-нафталинсульфамидов (АНСА)

ID_Статьи: 
20.00

Пептидные производные АНСА были предложены как NO-активируемые антибиотики. Обсуждался механизм действия, включающий транспорт пептидил-АНСА в клетку, отщепление специфическими протеазами пептидного фрагмента, транспорт АНСА со свободной аминогруппой в гидрофобные фазы, диазотирование под действием продуктов окисления NO с образованием диазониевого катиона и азосочетание его с ключевыми белками клетки. Целью работы было исследование механизма цитотоксичности производных АНСА. Были синтезированы стереоизомеры пептидил-АНСА с различной гидрофобностью заместителей сульфамидной группы. Цитотоксичность полученных соединений была исследована на RAW 264.7 (опухолевые макрофагоподобные клетки, синтезирующие большие количества NO при активации контактом с клеточной стенкой бактерий) и на различных штаммах E.coli. Гидрофильные производные АНСА не токсичны ни для RAW 264.7, ни для Е. coli даже в максимально возможных концентрациях. Пороги концентраций, с которых проявляется токсичность для бактерий, на два порядка ниже, чем для RAW 264.7. Цитотоксичность D-изомеров выше. Флуоресцентной микроскопией и хроматографией было показано, что как D- так и L-изомеры транспортируются в клетку. L-изомеры расщепляются протеазами, свободные АНСА выводятся из клетки и обнаруживаются в культуральной среде. D-изомеры аккумулируются в цитоплазме клеток, но не проникают в ядро. Цитотоксичность гидрофобных D-аргинил-АНСА для бактерий в присутствии активированных RAW-клеток, синтезирующих N0, выше, чем в их отсутствии. Таким образом, существуют конкурирующие механизмы цитотоксичности производных АНСА.

 

Беда Н.В.1,2, Недоспасов А.А.1

1Институт молекулярной генетики РАН, Москва (Россия)

2Техасский Университет (UTH Medical Center), Хьюстон (США)