Вы здесь

Главная

Новые специфические ингибиторы 8-оксогуанин-ДНК гликозилаз

ID_Статьи: 
82.00

8-Оксогуанин-ДНК гликозилазы играют ключевую роль в репарации окислительных повреждений ДНК. Изучение сттруктуры этих ферментов и механизма их взаимодействия с ДНК позволят выяснить природу репарационных механизмов на молекулярном уровне и защитить клетки от мутагенных и цитотоксических эффектов активного кислорода.

Целью настоящего исследования явился поиск специфических ингибиторов 8-оксогуанин-ДНК гликозилаз: формамидопиримидин-ДНК гликозилазы Е. coli (Fpg) и 8-оксогуанин-ДНК гликозилазы человека (hOGGl). С использованием метода химического лигирования был синтезирован набор модифицированных ДНК-дуплексов, содержащих пирофосфатные (ПФ) и реакционноспособные замещенные пирофосфатные (ЗПФ) межнуклеотидные группы в различных положениях по отношению к 8-оксогуанину (oxoG). Показано, что эти соединения узнаются и специфически связываются Fpg и hOGGl. При изучении механизма их взаимодействия с Fpg и hOGGl установлено, что модификация межнуклеотидного фосфата, связанного с З'-ОН группой 8-оксогуанозина, препятствует выщеплению остатка oxoG из поврежденной цепи ДНК. Показано, что ДНК-дуплекс, содержащий в этом положении реакционноспособную ЗПФ группу, связывается с аминокислотами из активного центра ферментов с образованием ковалентной связи. ДНК-дуплексы, содержащие ПФ и ЗПФ группы на З'-ОН 8-оксогуанозина, являются обратимым необратимым специфическими ингибиторами 8-оксогуанин-ДНК гликозилаз и могут быть использованы для направленной регуляции и структурных исследований специфических комплексов этих ферментов с oxoG-содержащими ДНК.

 

Тараненко М.В., Кузнецова С.А.

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва (Россия)