Вы здесь

Главная

Моделирование пространственной структуры Dbl и рн доменов белка Bcr/Abl

ID_Статьи: 
2.00

Образование филадельфийской хромосомы (Ph), выявленной у 95% больных хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) и 25-30% случаев острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ), на молекулярном уровне сопровождается образованием гибридного гена bcr/abl. В зависимости от места разрыва гена bcr, могут образовываться 3 различных белка Bcr/АЫ: р190, р210 и р230. Анализ влияния различных экзонов на развитие заболевания позволяет предположить, что размер белка Всr/ Аbl играет определяющую роль в этом процессе: белок р190 детектируется в основном у больных ОЛЛ, р210 - как при ОЛЛ, так и при ХМЛ, а р230- при относительно доброкачественных нейтрофильных лейкемиях. Участок белка, отличающий р210 от р 190, содержит Dbl и РН домены.

Нами было проведено моделирование третичной структуры Dbl и РН доменов белка Bcr/Аbl. При помощи серверов BLAST, PFAM и CLUSTALW осуществлялся подбор гомологичных образцов с известной пространственной структурой и последующее выравнивание их аминокислотных последовательностей. На первом этапе была построена первичная модель Dbl домена по матрицам lbyl и Шх с использованием Modeller4.0, после чего моделировали комплекс Dbl и РН доменов по первичной модели Dbl домена и матрице lfoe.

Полученная модель Dbl и РН доменов Bcr/Abl представляет собой L-образную структуру и состоит из 12 а-спиралей и 8 Р-складок. Dbl домен образует "плоский узел" из 11 а-спиралей, из которых наиболее консервативными являются al, аЗ и а6-а7 (участки CR1, CR2, CR3), которые находятся на поверхности Dbl домена, обращенной к РН домену и, возможно, образуют Rho-связывающий центр. РН домен представляет собой р-сендвич, на С-конце которого находится спираль a 12. Полученную модель можно использовать для дальнейшего исследования влияния мутаций в Dbl и РН доменах на их структуру и функции при ХМЛ.

 

Мирошниченко Д.А., Телегеев Т.Д., Корнелюк А.И.

Институт молекулярной биологии и генетики, Киев (Украина)