Вы здесь

Главная

Метаболизм и антигерпетическая активность фосфонатов ацикловира

ID_Статьи: 
76.00

 

Одним из наиболее известных антигерпетических препаратов в настоящее время является ацикловир (9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанин). Механизм его действия включает образование соответствующего трифосфата, являющегося терминаторным субстратом ДНК полимеразы вируса. Биодоступность ацикловира невелика и ранее были осуществлены попытки повысить ее путем введения химических групп, облегчающих проникновение в клетку. С целью поиска производных ацикловира, активных в отношении вируса герпеса простого 1 типа, а также штаммов вируса, резистентных к ацикловиру, нами синтезированы этоксикарбонилфосфонат, карбоксифосфонат, изопропиловые эфиры фосфита и этоксикарбонилфосфоната ацикловира и исследована их антигерпетическая активность.

Мы изучили антигерпетическую активность синтезированных фосфонатов ацикловира в культуре клеток Vero, инфицированных различными штаммами HSV-1. Неионные эфиры демонстрируют большую эффективность, чем ACV. Лабораторный штамм вируса герпеса простого, высокорезистентного к ACV устойчив к данным соединениям.

Мы также изучили гидролиз соединений в фосфатном буфере и сыворотке крови человека. Анионные фосфонаты проявляют высокую стабильность как в буфере, так и сыворотке крови. Этоксикарбонилфосфонат гидролизуется по двум путям до ACV или его карбоксифосфоната. При ферментативном гидролизе образуется преимущественно карбоксифосфонат, а ацикловир - продукт химического гидролиза. Стабильность неионных эфиров существенно ниже как в буфере, так и в сыворотке крови. В продуктах гидролиза эфира фосфита обнаружен только ацикловир

Таким образом, подобный подход модификации ацикловира может быть полезным для создания антигерпетических препаратов.

 

Иванов А.В.1, Карпенко И.Л.1, Андронова В.Л.2, Ясько М.В.1

1Институт молекулярной биологии им. В.АЭнгельгардта РАН, Москва, Россия

2Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, Москва, Россия